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Préservation de la fertilité chez les femmes atteintes de cancer

L’incidence du cancer chez la femme est en légère augmentation depuis plusieurs années, mais le taux de survie s’améliore continuellement, grâce à l’évolution des différentes méthodes de dépistage, prévention, diagnostic et traitement (figure 1).

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EPIDÉMIOLOGIE

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme, responsable de 25-30% de l’ensemble des cancers, et avec 7% des cas diagnostiqués avant l’âge de 40 ans, est le cancer le plus fréquent chez la femme en âge de procréation (1) (figure 2). Au Canada, plus que 24000 femmes sont diagnostiquées d’un cancer du sein par an, dont 15% en âge de procréation(2), avec un taux de survie global dépassant 80%, tous stades confondus. De même, les cancers pédiatriques, survenant avant l’âge de 14 ans, constituent presque 1% de la totalité des cancers, et sont associés à un bon pronostic à long terme, avec un taux de survie global dépassant 80% dans la plupart des pays développés (1).

 

Figure 1. Incidence et mortalité des cancers au Canada 1986 à 2015

Incidence et mortalité des cancers au Canada

 

Figure 2. Distribution des nouveaux cas de cancers féminins au Canada en 2015

nouveaux cas de cancers féminins au Canada

Les nouveaux traitements anticancéreux ont ainsi nettement amélioré le pronostic des cancers chez les jeunes femmes, mais au prix de plusieurs effets secondaires, dont un des plus importants est la gonadotoxicité.

GONADOTOXICITÉ

Chimiothérapie

La chimiothérapie est toxique pour les ovaires, que ce soit au niveau tissulaire avec une fibrose corticale et une atteinte vasculaire, ou au niveau cellulaire, avec une atteinte des cellules germinales et somatiques et une apoptose folliculaire massive (4). L’atteinte ovarienne chimio-induite se manifeste par deux phénomènes indépendants :
• Une insuffisance ovarienne aiguë, se traduisant par une aménorrhée, survenant en cours de chimiothérapie et qui reflète la destruction des follicules en croissance.
• une altération définitive de la réserve ovarienne (RO) avec perte du capital folliculaire, se manifestant à plus long terme par une insuffisance ovarienne prématurée (IOP) pouvant mener à une aménorrhée définitive.
 
La toxicité dépend de la molécule utilisée, de la dose cumulée et de la durée d‘administration. Ainsi, les agents alkylants comme le cyclophosphamide ou la procarbazines sont considérés les plus toxiques, alors que les anthracyclines ou les composés de platine sont modérément toxiques (tableau 1). Par ailleurs, la toxicité dépend de l’âge de la patiente, vu que la RO est directement corrélée à l’âge. Ainsi, pour le cyclophosphamide, il est estimé que la dose moyenne cumulée qui provoque une aménorrhée définitive est de 20 g chez la femme de 20 ans, 9 g à 30 ans et 5 g à 40 ans.
 
Le risque d’IOP peut ainsi être estimé selon le protocole de traitement et l’âge de la patiente. Le tableau 2 classe le risque d’aménorrhée définitive chez les patientes atteintes d’un cancer du sein selon le protocole de chimiothérapie et l’âge de la patiente au moment du traitement(5). Par ailleurs, pour les femmes de moins de 40 ans, le protocole ABVD (Adriamycine, Bléomycine, Vinblastine, Dacarbazine) (pour les lymphomes de Hodgkin) et le protocole CHOP (Cyclophosphamide, Adriamycine, Vincristine, Prednisone) (pour les lymphomes non Hodgkiniens) entraineraient une aménorrhée dans moins de 10% des cas. Finalement, les chimiothérapies d’intensification pour allo ou autogreffes sont réputées toxiques pour l’ovaire, avec 92 à 100% d’IOP rapportées après greffe (5).

 

Tableau 1. Classification des molécules de chimiothérapie selon leur gonadotoxicité

Classification des molécules de chimiothérapie

 
 

Tableau 2. Risque d’aménorrhée définitive chez les patientes atteintes d’un cancer du sein selon le protocole de traitement et l’âge.

Risque d’aménorrhée

RADIOTHÉRAPIE

La toxicité de la radiothérapie dépend du champ d’irradiation, de la dose totale, du protocole de fractionnement, et de l’âge de la patiente (tableau 2). Une irradiation cérébrale de 35 à 45 Gy serait responsable d’un hypogonadisme central par atteinte hypothalamo-hypophysaire. L’irradiation pelvienne est responsable d’une toxicité ovarienne et utérine. Au niveau ovarien, la dose létale 50 (LD 50), dose responsable de la destruction de 50% du capital folliculaire ovarien, est estimée á 2 Gy. La toxicité est dose dépendante et inversement proportionnelle à l’âge (tableau 3) (6). L’irradiation utérine entraine des modifications de la vascularisation et de la fonction myométriale, menant à une diminution de la perfusion utérine, et une atrophie endométriale et myométriale. L’utérus en période pré-pubère est plus radiosensible qu’en phase post-pubère, et une dose de 30 Gy entraine des dégâts irréversibles quelque soit l’âge de la patiente. L’irradiation utérine est associée à des complications obstétricales majeures, notamment des fausses couches à répétition, des accouchements prématurés et des retards de croissance intra utérin (7).

 
 

Tableau 3. Classification des protocoles de radiothérapie selon leur gonadotoxicité

Classification des protocoles

PRÉSERVATION DE LA FERTILITÉ (PF)

Toutes ces données ont mené les sociétés savantes internationales (ASCO, ASRM, CFAS, ISFP, RCOG…) à publier, depuis plusieurs années, les recommandations suivantes : Toute patiente en âge de procréer avec un diagnostic récent de cancer doit être informée du risque d’infertilité secondaire au traitement anticancéreux, et doit être référée à un spécialiste en endocrinologie de la reproduction, avant l’initiation des traitements, pour une consultation d’oncofertilité dans le but de discuter d’un éventuel recours à des techniques de préservation de la fertilité (PF) (8-10).
 
Evaluation de la patiente avant PF
La consultation d’oncofertilité doit commencer par une évaluation clinique et paraclinique de la patiente pour juger de la faisabilité des différentes techniques de PF. En effet, la patiente doit être stable cliniquement et avoir un bilan général autorisant la réalisation des gestes parfois invasifs requis en PF. Le bilan doit comprendre aussi une évaluation de la RO par un dosage du taux sérique d’AMH et une échographie endovaginale pour le compte des follicules antraux. L’échographie endovaginale permettra aussi d’examiner les ovaires et éliminer la présence de kystes ou de métastases ovariennes (11). Une fois l’évaluation faite, les différentes techniques de PF disponibles seront discutées. Il faut noter que, dans les cas de cancers gynécologiques, la PF commence déjà au moment de la chirurgie qui se voudra aussi conservatrice que possible (trachélectomie radicale pour les cancers du col stade précoce, annexectomie pour les tumeurs borderline ou les cancers de l’ovaire stade précoce…). Finalement, la transposition ovarienne doit être proposée aux patientes avant toute radiothérapie pelvienne.
 
Agonistes GnRH (GnRHa)
L’administration des GnRHa a été proposée depuis plusieurs années dans le but de protéger les ovaires de l’effet délétère des traitements gonadotoxiques. Plusieurs mécanismes ont été proposés : la désensibilisation hypophysaire empêchant l’entrée en croissance des follicules, la diminution de la vascularisation ovarienne, un effet protecteur direct sur les cellules germinales ovariennes et une up-régulation de la sphingosine-1-phosphate, molécule anti-apoptotique (10). Cependant, leur efficacité reste controversée et les résultats des études chez la femme sont hétérogènes. En effet, certaines études ont démontré un effet protecteur, avec une nette diminution du risque d’insuffisance ovarienne prématurée (IOP) et une amélioration des taux de grossesses après traitement, alors que d’autres n’ont pas trouvé de différence significative en terme de fonction ovarienne ou de fertilité (12-14). Cette disparité se retrouve aussi dans les recommandations des sociétés savantes : L’ASCO considère leur utilisation en PF comme expérimentale alors que la CFAS recommande leur utilisation avant chimiothérapie (niveau d’évidence I-B). A l’heure actuelle, si les GnRHa sont souvent utilisés en pratique courante, ils ne doivent pas être considérés comme traitement de PF de première intention.
 
Stimulation ovarienne avec congélation d’embryon et/ou d’ovocytes.
Actuellement, la stimulation ovarienne avec congélation d’embryons et/ou d’ovocytes est la technique de PF de référence recommandée par les différentes sociétés professionnelles (ASCO, ASRM, CFAS, ISFP…) (8-10), la condition sine qua non étant que la patiente soit déjà pubère. La stimulation ovarienne se fait par injections de gonadotrophines exogènes pendant 10 à 14 jours et les follicules matures sont ponctionnés sous contrôle échographique (figure 3). La patiente aura le choix de congeler des embryons et/ou des ovocytes.

 

Figure 3. Exemple de protocole de stimulation ovarienne pour congélation d’embryons et ou d’ovocytes avant traitement gonadotoxique

Exemple de protocole de stimulation ovarienne

 
 

La cryopréservation d’embryons est dorénavant une technique de routine, parfaitement maîtrisée par les centres de procréation médicalement assistée, avec de nombreux enfants nés depuis plus que 30 ans. Quand la patiente est en rémission, et après accord du médecin traitant, les embryons pourront être décongelés et replacés dans la cavité utérine après préparation hormonale de l’endomètre. Les taux de survie embryonnaire après décongélation s’améliorent continuellement et atteignent actuellement 80-90%, selon les centres, avec des taux de grossesse de 40-50 % (16). La création d’embryons nécessite la présence d’un partenaire stable ou l’utilisation de sperme de donneur, ce qui peut être problématique pour les jeunes patientes et les femmes célibataires. En plus, la congélation d’embryons surnuméraires qui ne seraient pas obligatoirement transférés ultérieurement peut être à l’origine de problèmes d’ordre moral, éthique ou religieux pour plusieurs patientes et couples. La congélation ovocytaire permet de résoudre tous ces problèmes.
 
La congélation ovocytaire est pratiquée depuis très longtemps, mais les mauvais résultats en terme de survie après congélation lente ont pendant longtemps limité son utilisation. Plus récemment, la vitrification ovocytaire a permis une amélioration significative des résultats, avec des taux de survie ovocytaire de 85% à 97%, et des taux de fécondation, d’implantation et de grossesses cliniques comparables au taux obtenus avec les ovocytes frais, et un taux de naissances vivantes de 4 à 6% par ovocyte vitrifié chez les femmes de moins de 36 ans (16, 17). La technique de vitrification ovocytaire n’est plus considérée expérimentale par l’ASRM depuis 2012 (18) et par la CFAS (Canadian Fertility and Andrology Society) depuis 2014 (9). La cryopreservation d’ovocytes est proposée en première intention pour les jeunes femmes célibataires, alors que les patientes en couple ont le choix de congeler des ovocytes, des embryons, ou les deux simultanément.

PROTOCOLES DE STIMULATION SPÉCIFIQUES À LA PF

La stimulation ovarienne par gonadotrophines exogènes entraîne, de par le nombre important de follicules en croissance, une augmentation importante des taux d’œstradiol sérique, qui peuvent être 10 à 20 fois plus élevés que les taux physiologiques. Ceci peut être problématique dans le cas de cancers hormono-dépendants, comme le cancer du sein, où l’œstradiol joue un rôle central dans l’initiation et la promotion de la tumorigenèse. L’ajout du letrozole, un inhibiteur de l’aromatase de troisième génération, au protocole de stimulation ovarienne, résout ce problème. En effet, le letrozole limite la production d’œstradiol par les cellules de la granulosa folliculaire en bloquant l’aromatisation des androgènes en œstradiol, permettant ainsi d’obtenir un nombre élevé de follicules avec des taux d’œstradiol physiologiques ou légèrement supra-physiologiques (19). Depuis sa première utilisation en 2005 (20), plusieurs études ont confirmé l’efficacité de ce protocole dans les cancers hormono-dépendants, avec des résultats comparables aux protocoles de stimulation classique, sans une augmentation du risque de récidive de cancer (21). Le protocole de stimulation ovarienne avec létrozole est actuellement le protocole de choix pour PF dans les cancers hormono-dépendants (8-10) (figure 4).

 

Figure 4. Protocole de stimulation ovarienne pour congélation d’embryons et ou d’ovocytes avec letrozole pour les cancers hormono-dépendants

Protocole de stimulation ovarienne

 
 
Par ailleurs, vu que le traitement anticancéreux doit être souvent débuté le plus tôt possible, il n’y a pas besoin d’attendre les menstruations pour démarrer la stimulation ovarienne pour PF, et elle peut être initiée à n’importe quelle période du cycle menstruel (phase folliculaire, pré-ovulatoire, lutéale…) .Ces protocoles « random-start » donnent la possibilité d’avoir une stimulation ovarienne dans les plus courts délais, et ont une efficacité comparable aux protocoles de stimulation classique (22). Finalement, dans les cas où le délai avant le début du traitement gonadotoxique le permet, deux cycles de stimulation ovarienne successifs peuvent être proposés, permettant d’augmenter le nombre d’embryons et/ou d’ovules congelés (23).

MATURATION OVOCYTAIRE IN VITRO (MIV)

Dans la technique de maturation ovocytaire in vitro (MIV), des ovocytes immatures (au stade de vésicule germinale) sont récupérés sous guidage échographique par voie endovaginale, et maturés in vitro en 24-48h jusqu’au stade mature (métaphase II) (24). Les ovules matures seront ensuite vitrifiés, ou fécondés avec le sperme de conjoint/donneur suivie d’une vitrification des embryons obtenus. Aucune stimulation ovarienne par des gonadotrophines exogènes n’est requise avant la MIV (un « priming » est parfois prescrit mais uniquement pour 2 ou 3 jours). Par conséquent, elle présente deux principaux avantages : Il n’y pas de délai avant la récupération ovocytaire, qui peut être réalisée dans les 3 à 5 jours suivant la consultation d’oncofertilité, et les taux d’œstradiol restent dans les valeurs physiologiques. Ainsi, même si les résultats de la MIV sont inférieurs à ceux des protocoles de stimulation classique, elle reste une option intéressante pour les cas de PF d’urgence et pour les cancers hormono-dépendants (24).

 
 
 
 

CRYOPRÉSERVATION DE TISSU OVARIEN

La congélation de tissu ovarien (CTO) est une technique récente de PF qui connait un essor depuis la publication de la première naissance vivante chez une patiente ayant un lymphome en 2004 (25). Des fragments de cortex ovarien sont prélevés avant le début des traitements gonadotoxiques, le plus souvent par voie laparoscopique, congelés, et réimplantés une fois la patiente en rémission. Si cette technique est toujours considérée expérimentale par certaines sociétés savantes, elle a déjà fait preuve d’efficacité, avec plus que 60 naissances publiées, et elle est actuellement réalisée dans la plupart des centres de références pour PF (26). Elle offre plusieurs avantages par rapport aux autres techniques déjà citées : C’est la seule technique de PF disponible pour les filles pré-pubères; c’est la seule technique qui permet de préserver la fertilité et la fonction endocrine ovarienne; elle permet de préserver des milliers de follicules et donc d’ovules comparée aux dizaines congelés avec les protocoles de stimulation classiques; et elle peut être réalisée dans les cas d’urgences, vu qu’aucune stimulation ovarienne ou préparation préalable n’est requise (27). Il existe un risque potentiel de réintroduction de cellules cancéreuses lors de la transplantation de tissu ovarien après rémission, et ce risque a été établi pour plusieurs cancers : il est ainsi très faible pour les cancers de sein ou les lymphomes de Hodgkin, et élevé pour les leucémies et les neuroblastomes, dans lesquels cas la transplantation est contre-indiquée (27, 28).
 
Le tableau 4 résume les différentes techniques de PF disponibles, avec leurs principaux avantages et inconvénients. Il faut noter que plusieurs de ces techniques peuvent être associées et proposées simultanément.

 
 

Tableau 4. Avantages et inconvénients des différentes techniques de PF disponibles

Avantages et inconvénients des différentes techniques de PF disponibles

CONCLUSION

La préservation de la fertilité fait partie intégrante du traitement de toute patiente en âge de procréation diagnostiquée d’un cancer. Si l’ensemble des différentes techniques de PF évolue rapidement, il reste parfois difficile de faire le choix de la stratégie la plus adéquate pour une patiente donnée. Ce choix tiendra compte de l’âge de celle-ci au moment du diagnostic, du type de cancer, de la nature du protocole de traitement et du degré d’urgence concernant le début du traitement. Tous ces éléments font de la consultation d’oncofertilité un élément essentiel dans prise en charge initiale.