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Les ovaires polykystiques

Dans ce contexte, il nous a semblé utile de faire le point sur l’évolution des concepts expliquant cette pathologie, de préciser les nouveaux critères diagnostiques, tout en hiérarchisant les différents outils de l’arsenal thérapeutique disponible.

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ÉVOLUTION DES CONCEPTS

 

En 1935, Stein et Leventhal ont décrit ce syndrome qui porte leurs noms, à propos de 7 cas initiaux [1]. En fait, on retrouve dans la littérature des travaux antérieurs comme celui d’Achard et Thiers qui avaient déjà compris que ce syndrome était une réalité. Le «diabète des femmes à barbe», publié par ces auteurs en 1921 dans le Bulletin de l’Académie de Médecine (Paris), concernait des femmes souffrant d’un hirsutisme majeur, d’une hyperglycémie et de troubles des règles.

 

Figure 1 : Cette évolution des données avec le temps illustre bien la multiplicité des hypothèses émises pour comprendre cette affection.

 

 

Par la suite il y a eu une série d’hypothèses physiopatho-logiques sur l’origine surrénalienne
de l’hyperandrogénie, à laquelle on ne croit plus guère. Puis, la diminution potentielle de l’activité aromatase a été évoquée, mais cette hypothèse est également obsolète puisque lorsque l’on stimule ces femmes, on obtient une augmentation de l’oestradiol.

 

Dans les années 70, Yen a créé un tournant dans l’explication physiopathologique de la maladie, en insistant sur une dysrégulation hypothalamo-hypophysaire avec une élévation du rapport LH/FSH [2]. Une étape cruciale a été franchie en 1976 par Kahn qui a mis en évidence que les sujets qui présentaient des atteintes constitutionnelles graves du récepteur
de l’insuline, et donc des syndromes d’insulinorésistance sévère, pouvaient avoir un syndrome des ovaires polykystiques [3].

 

Quelques années plus tard, Burghen et Givens ont décrit pour la première fois l’existence d’une insulino-résistance chez les patientes porteuses d’un syndrome des ovaires polykystiques [4].

 

Toutes les données actuelles sont compatibles avec le fait qu’un ou plusieurs gènes sont liés à une susceptibilité au syndrome des ovaires polykystiques. Cependant, le modèle de transmission est incertain, bien que la majorité des travaux évoque un trait autosomique dominant, modifié probablement au moins par des facteurs environnementaux. De nombreux travaux de génétique sont en cours; leur aboutissement pourrait permettre de trouver la cause du syndrome et éventuellement proposer une explication à toutes ces anomalies métaboliques, ovariennes, et gonadotropes.

DIAGNOSTIQUE DU SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES

 

Un certain nombre de conférences de consensus ont tenté d’établir des critères diagnostiques. Celle organisée sous l’égide de l’ESHRE et de l’ASRM en mai 2004 à Rotterdam a enfin permis d’aboutir à une définition incluant les paramètres suivants [5] :

 

  • oligo et/ou anovulation;
  • hyperandrogénie clinique et/ou biologique;
  • aspect échographique d’ovaires polykystiques.

 

Deux critères sur trois sont suffisants pour retenir le diagnostic de syndrome des ovaires polykystiques, après exclusion des autres étiologies d’hyperandrogénie et/ou de dysovulation, comme le bloc en 21-hydroxylase et les tumeurs virilisantes de l’ovaire ou de la surrénale.

 

Concernant l’hyperandrogénie, l’hirsutisme reste le critère principal. En son absence, il faut rechercher un critère biologique : le dosage de la testostérone libre devient indispensable, contrairement à ceux de l’androstènedione et de la DHAS.

 

Testostérone libre = testostérone totale / SHBG x100

 

Le consensus fut établi quant à l’inutilité du dosage plasmatique de la LH autrement qu’à des fins de recherche. Ainsi, l’aspect échographique des ovaires n’est pas indispensable au diagnostic. Les critères retenus sont les suivants : présence de 12 follicules de 2 à 9 mm de diamètre dans chaque ovaire et/ou augmentation de la taille des ovaires > 10 ml.

 

Pour l’insulino-résistance, aucun test ou dosage n’étant prédictif, il n’y a pas lieu de faire des dosages biologiques. Cliniquement, l’acanthosis nigricans est une constatation assez fréquente chez ces femmes tout à fait caractéristique des états d’insulino-résistance [3]. Il s’agit d’une zone cutanée noire, discrètement en relief située au niveau des plis du cou et du creux axillaire. Aucun critère d’insulinorésistance n’est requis pour établir le diagnostic de syndrome des ovaires polykystiques, ni même pour décider de l’utilisation d’agents insulino-sensibilisants.

 

Le bloc surrénalien en 21-hydroxylase, qui peut mimer un syndrome des ovaires polykystiques, est une maladie de la synthèse du cortisol portant sur la 21-hydroxylase qui aboutit à une accumulation de 17-hydroxyprogestérone (17OHP) et n’autorise que la voie de synthèse des androgènes. Il s’agit d’une pathologie à transmission autosomique récessive très fréquente. Les sujets hétérozygotes représentent 1/50 de la population générale. Il existe un risque d’ambiguïté sexuelle à la naissance. Devant une testostérone élevée chez une patiente, il suffit de doser la 17OHP pour poser ou exclure ce diagnostic.

TRAITEMENT

 

Les agents insulino-sensibilisants
On gardera toujours à l’esprit l’intérêt du changement de style de vie. En effet, une perte de poids, parfois modeste, peut permettre de rétablir une ovulation spontanée ou rendre les traitements inducteurs de l’ovulation plus efficaces. Il est cependant plus facile de prescrire du metformin que de changer les habitudes.

 

La résistance à l’insuline est un trait phénotypique fréquent du syndrome des ovaires polykystiques. Il est indépendant du poids et est associé à l’augmentation de la sécrétion d’insuline. Cette résistance expose à terme ces patientes aux risques de diabète, d’obésité et de maladies cardio-vasculaires car elle est associée au syndrome métabolique. L’efficacité des agents insulinosensibilisants tels que le metformin est bien démontrée.

 

Des médicaments sont actuellement sur le marché et le metformin est celui qui est le plus largement utilisé. Il n’y a pas de recommandation particulière quant à l’usage de la metformin en dehors du contrôle initial de la créatinine. La dose habituelle est de 500 mg 3 fois par jour. On débutera volontiers l’administration à doses progressives, la tolérance digestive au médicament étant moyenne. Certaines patientes répondent au metformin mais à des doses plus élevées pouvant atteindre 850 mg 3 fois par jour.

 

La stratégie pour le clinicien est de corriger les anomalies ovariennes, mais surtout de lutter contre l’insulino-résistance à cause du risque que cela représente à long terme. Le metformin permet la restauration de cycles réguliers dans 68 à 91% des cas [6;7].

 

Les stimulations ovariennes
Lorsque l’anovulation ou la dysovulation persiste 3 mois après l’introduction du metformin, le citrate de clomiphène doit être associé. On utilisera toujours la dose minimale efficace pour induire une ovulation. On aboutit alors à un taux d’ovulation de 75% (versus 27% avec le citrate de clomiphène seul) et à un taux de grossesse de 55% (versus 7% avec le citrate de clomiphène seul) [8].

 

Rares sont les études qui ne retrouvent aucun bénéfice du metformin sur l’ovulation dans les populations de femmes ayant un syndrome des ovaires polykystiques, notamment, celles résistantes au citrate de clomiphène seul. Le metformin augmenterait donc le taux de réponse au citrate de clomiphène dans le syndrome des ovaires polykystiques. Une étude plus récente a même montré qu’elle augmentait le taux de réponse à la FSH purifiée.

 

En cas d’anovulation persistante, l’usage des gonadotrophines peut être judicieux. Certains recommandent un protocole «step up low doses» dans le but d’éviter un recrutement poly folliculaires pouvant conduire à des grossesses multiples.

 

La multiperformation ovarienne
Historiquement, le traitement chirurgical est le premier traitement qui a été proposé à ces patientes sous la forme de résection ovarienne cunéiforme. La multi perforation ovarienne (ou drilling) reste un traitement alternatif chez les patientes résistantes au citrate de clomiphène et aux autres agents inducteurs de l’ovulation.
Les avantages de la multiperforation sont multiples et consistent en la normalisation d’un environnement hormonal favorable, avec 80% de reprise d’ovulation spontanée et des effets à long terme. Elle diminue ou évite le besoin en gonadotrophines et améliore la réponse à celles-ci. On évite ainsi le besoin de monitorage intensif des cycles et cette prise en charge n’est pas associée aux risques d’hyperstimulation ovarienne et de grossesses multiples.

 

La multiperforation ovarienne (drilling) apparaît comme un traitement alternatif chez les patientes ayant un syndrome des ovaires polykystiques infertiles résistantes au citrate de clomiphène.

 

Elle est habituellement pratiquée sous laparoscopie afin de réduire le risque d’adhérences post opératoires. La technique a été récemment décrite par voie vaginale, par hydro laparoscopie [9].

 

La fécondation in vitro
La fécondation in vitro n’est pas la panacée dans le contexte de syndrome des ovaires polykystiques. Il s’agit d’une fécondation in vitro «outil», à laquelle on a recours lorsque l’on n’a plus d’autre alternative. C’est un outil pour générer une grossesse non obtenue jusque là et pour mieux contrôler le risque de grossesses multiples en utilisant une bonne politique de transfert.

 

Le risque majeur de cette thérapeutique est le syndrome d’hyperstimulation ovarienne. Il est particulièrement important de dépister ces femmes, notamment, celles qui ont uniquement des ovaires polykystiques sans syndrome complet et qui risquent d’avoir le même type de réponse. Ainsi, la stimulation doit être adaptée avec de faibles doses de FSH. L’usage des antagonistes de la GnRH pourrait être intéressant.

 

Le monitorage de la stimulation est primordial et le fait de dépister une hyperstimulation débutante justifie à elle seule cette surveillance. On pourra ainsi adapter les doses en cours de traitement. En cas de follicules nombreux et/ou d’oestradiol plasmatique élevé, la stimulation peut être, selon les situations, réduite selon le principe du «step-down», ou même arrêtée selon la méthode du «coasting».

 

La maturation in vitro
Aujourd’hui une nouvelle voie semble se développer, celle de la maturation in vitro. Elle permet d’éviter l’hyperstimulation ovarienne. Les résultats sont encourageants. Cependant, les taux d’implantations publiés par les équipes qui pratiquent cette technique restent bien inférieurs à ceux retrouvés en fécondation in vitro classique.

PRONOSTIQUES DU SYNDROME DES OVAIRES POLYKYSTIQUES

 

Le pronostic à long terme de ces patientes est lié aux maladies cardio-vasculaires, avec l’insulino-résistance et l’obésité. Il est important de reconnaître le «syndrome métabolique» qui conditionne fortement le risque cardio-vasculaire.

 

Définition du «syndrome métabolique» Présence d’au moins 3 critères parmi les suivants :

 

  • obésité centrale (tour de taille > 88 cm)
  • hypertension atérielle
  • (maxima > 130, minima > 85)
  • hypertriglycéridémie (> 1,5 g/L)
  • 03
  • baisse du HDL-cholestérol (< 0,5 g/L)
  • élévation de la glycémie à jeun (entre 1,10 et 1,26 g/L)
  • et/ou 120 mn de l’HPO (entre 1,4 et 1,99 g/L)

Ainsi, le risque cardiovasculaire accru n’a été démontré que chez les patientes de plus de 55 ans. En revanche, le risque de diabète gestationnel et de diabète de type II est multiplié par 3 à 7. Les risques de pré-éclampsie, de dyslipidémies et de cancer de l’endomètre sont également accrus.

CONCLUSION

 

Le syndrome des ovaires polykystiques est la plus fréquente des endocrinopathies chez les femmes en âge de procréer puisqu’elle atteint 5 à 10% de la population générale. Cette entité hétérogène et complexe touche le développement folliculaire qui s’arrête au stade 8-9 mm pour des raisons encore obscures. L’anovulation est le facteur responsable de l’infertilité de ces patientes.

 

On retiendra l’importance de la hiérarchisation de la prise en charge à adapter en fonction de l’âge de la patiente, de l’ancienneté du suivi et de l’expérience des équipes.