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GÉNÉTIQUE DE L’INFERTILITÉ : QUELS TESTS DEMANDER ?

Dans ce cours article de mise au point, nous traiterons des causes génétiques, soit chromosomique ou génique, de l’infertilité et de l’investigation en génétique.

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INFERTILITÉ FÉMININE

 

Les cause de l’infertilité féminine incluent : (1) l’obstruction des trompes de Fallope et / ou des adhérences; (2) les anomalies anatomiques du tractus génital; (3) les troubles d’ovulation, lesquels incluent les causes hypothalamiques, pituitaires et ovariennes; et (4) l’endométriose. La majorité des pathologies décrites précédemment ont une composante génétique d’importance variable. Il est estimé qu’une anomalie chromosomique (de nombre ou de structure) ou génique est 10x plus fréquente chez le couple ayant recours aux techniques de procréation que dans la population normale (10% vs 1%). L’anomalie chromosomique de nombre la plus fréquente est le syndrome de Turner. Le syndrome de Turner (45,X et mosaïques 45,X) se retrouve chez une naissance féminine par 2500 à 5000 naissances. La très grande majorité (environ 90%) des femmes 45,X et des femmes mosaïques 45,X avec soit des cellules 46,XY ou 46,XX ou 47, XXX ou 46,X + chromosome X avec anomalie structurale présenteront une aménorrhée primaire et un retard de développement pubertaire.

 

Il ne faut pas oublier que jusqu’à 25% des femmes 45, X et des femmes mosaïques 45,X développeront des seins, alors que 2 à 3% des femmes 45,X et 10 à 15% des mosaïques 45,X auront un développement pubertaire normal avec une ménarche normale, mais elles sont très à risque de présenter une aménorrhée secondaire ou une ménopause précoce.

 

Compte tenu que les femmes 45,X et les femmes mosaïques 45,X peuvent avoir une taille réduite, il est important d’étudier les chromosomes des femmes avec une courte taille et un problème de fertilité.

 

Plusieurs types d’anomalies de structure de chromosome X peuvent être retrouvés chez des femmes qui présentent des troubles d’ovulation, mentionnons les délétions partielles, les isochromosomes (chromosome anormal avec deux copies de longueur égale d’un bras chromosomique ou d’une partie d’un bras chromosomique qui résulte de la division transversale du centromère) et les translocations. Il y aura infertilité, aménorrhée et insuffisance ovarienne selon l’importance de la délétion.

 

Une translocation du chromosome X avec un autosome se retrouve chez une 1 naissance par 30 000 naissances vivantes. Le chromosome X normal est généralement inactivé dans les cas de translocation équilibrée. Dans les cas de translocation non équilibrée, le chromosome X normal demeure actif alors que le chromosome X transloqué est inactivé pour compenser le déséquilibre. Tous les garçons et la moitié des filles sont infertiles.

 

Le tableau clinique dépend des points de cassures, de l’inactivation ou non du dérivé X. Les autosomes les plus souvent impliqués sont les chromosomes 15, 21 et 22. Une anomalie génique peut toucher la fonction reproductive à différents niveaux. Voir les différents tableaux, exemples de gènes mutés qui affectent différentes fonctions. Tableau 1, Tableau 2, Tableau 3, Tableau 4

 

En résumé, l’analyse chromosomique ou le caryotype à haute résolution fait partie de l’investigation initiale de la femme infertile chez qui une cause non génétique n’a pas été identifiée avant d’avoir recours aux techniques de procréation assistées. Les autres test génétiques sont faits en fonction du tableau clinique. Par exemple, pour une ménopause précoce, un test sera ajouté pour rechercher une prémutation du X-fragile.

 

INFERTILITÉ MASCULINE

 

La différentiation sexuelle masculine se produit quand le gène SRY (sex-determining region Y) est actif. La présence du gène SRY situé sur le bras court du chromosome Y induit la différentiation des cellules précurseurs en cellules de Sertoli lesquelles vont exprimer l’hormone anti-müllérienne. Cette hormone est aussi connue comme la substance inhibitrice qui cause la régression des structures mülleriennes – les trompes de Fallope, l’utérus et la partie supérieure du vagin – et induit la production de testostérone paour les cellules de Leydig. Les cellules de Leydig se différentieraient suites aux messages des cellules de Sertoli. La testostérone induit la formation des structures sexuelles mâles internes, comme l’épididyme, les vas deferens, les vésicules séminales et le canal éjaculateur. La production de dihydrotestostérone induit la formation du pénis, des testicules, de la prostate et de l’urètre. La sécrétion de l’hormone insulin-like 3 par les cellules de Leydig cause la descente des testicules.

 

Environ 10% des hommes infertiles ont un problème majeur de production de spermatozoïdes. Plusieurs cas sont associés à des anomalies chromosomiques et à des maladies génétiques. En général, les hommes infertiles avec un spermogramme normal ont moins souvent des anomalies chromosomiques et des anomalies génétiques. Environ 7,4% des hommes normospermiques qui ont eu une ICSI (intracytoplasmic sperm injection) ont une anomalie chromosomique constitutionnelle. Les résultats varient selon les études, mais il semble que de 13 à 34% des hommes azoospermiques et de 3 à 5% des hommes oligospermiques ont une anomalie chromosomique constitutionnelle.

 

Les anomalies des chromosomes sexuels représentent la majorité des anomalies chromosomiques retrouvées chez les hommes infertiles. Les hommes avec un syndrome de Klinefelter (47,XXY) et les mosaïques Klinefelter (47,XXY/46,XY) sont les plus fréquents avec une fréquence d’une naissance par 1000 naissances mâles. Ces hommes présentent une azoospermie ou une oligospermie sévère associée à un hypogonadisme hypergonadotrophique. Les hommes avec un caryotype 47,XYY et mosaïques 47,XYY/46,XY surviennent à une fréquence d’une naissance par 1000 naissances mâles et ont un spermogramme normal et une fertilité normale.

 

Les anomalies chromosomiques qui impliquent un autosome (chromosomes 1-22) peuvent aussi conduire à de l’infertilité masculine. Environ 0,6 à 1,6% (1,1%, 8,9/1000) des hommes infertiles ont une anomalie chromosomique qui implique un autosome, un taux 6x plus élevé que dans la population générale. Les translocations robertsonniennes sont les plus fréquentes, elles sont 10x plus élevées dans la population des hommes infertiles que dans la population générale (5,9/1000 versus 0,6/1000). On retrouve une translocation réciproque chez 0,5% des hommes infertiles. Tous les chromosomes peuvent être impliqués dans une translocation réciproque, mais les plus fréquents sont chromosomes 3-7,9,11,13-17 et 19-22. Plusieurs types d’anomalies chromosomiques de structure peuvent être retrouvés, en plus des translocations réciproques et robertsonniennes, nous pouvons mentionner des inversions et des insertions.

 

Une microdélétion (cars pas visible au caryotype à haute résolution) du chromosome Y sera retrouvée chez 6 à 15% des hommes qui présentent une azoospermie non obstructive ou une oligospermie sévère (< 5 x 106/mL). Considérant qu’environ 1/4000 hommes présente une microdélétion, c’est une des anomalies de structure parmi les plus fréquentes. Les microdélétions surviennent de novo. La microdélétion concerne le gène AZF (azoospermic factor). La région AZF est subdivisée en 3 régions : AZFa, AZFb et AZFc, de plus, il y a la possibilité d’une 4ième région, AZFd , située entre AZFb et AZFc. Les microdélétions se retrouvent surtout au niveau de la région AZFc ou AZFc + AZFb (75% des microdélétions). Les microdélétions AZFa représentent moins de 5% des cas. L’ICSI augmente le risque de microdélétion du chromosome Y, donc on peut supposer qu’il peut y avoir une mosaïque dans les testicules.

 

Au niveau de la région AZFa, il y a 3 gènes : auparavant connus sous les noms de DFFRY, DBY et UTY, ils sont aussi appelés USP9Y. Le gène RBMY est situé dans la région AZFb. C’est une protéine impliquée dans la maturation du pré-ARNm et son transport. Au niveau de la région AZFc, il y a le gène DAZ (deleted in azoospermia) / SPGY (spermatogenesis gene on the Y), il y en a de 7 à 10 copies sur le chromosome Y, c’est une protéine de liaison de l’ARN. Il y a environ 12 autres gènes présents sur le chromosome Y et ils sont exprimés uniquement dans les testicules.

 

 

Des mutations associées à la fibrose kystique se retrouvent dans 85% des cas où il y a une absence bilatérale (certaines unilatérales) congénitale des vas deferens (CBAVD) et chez
15% des hommes ayant une azoospermie obstructive. La plupart des cas sont des hétérozygotes composés, ils présentent une forme légère de la fibrose kystique. Presque tous les cas homozygotes sont infertiles, généralement suite à une CBAVD. Dans certains cas, il y a une seule mutation du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulation), une
mutation associée à un tableau sévère. Les mutations les plus fréquentes sont les mutations deltaF508 et R117H, ainsi que la variante 5T (cinq thymidines) dans l’intron 8.

 

En résumé, l’analyse chromosomique ou le caryotype à haute résolution fait partie de l’investigation initiale de l’homme infertile avec un spermogramme anormal. Une recherche de microdélétion du chromosome Y devrait être faite lorsque les chromosomes sont normaux chez un homme azoospermique ou oligospermique. Les autres tests génétiques sont faits en fonction du tableau clinique. Par exemple, dans le cas d’une CBAVD, des mutations associées à la fibrose kystique devraient être recherchées.

 

En conclusion, il faut demander des tests génétiques quand les indications suivantes sont présentes : (1) Une anomalie sévère du spermogramme, (2) un problème de fertilité ou une infertilité réduite avant d’utiliser des techniques de procréation assistées, (3) une insuffisance ovarienne prématurée, (4) une courte taille chez une femme qui présente une insuffisance ovarienne, (5) une histoire familiale de maladie génétique et (6) des signes cliniques compatibles avec une maladie génétique. Tableau 5

OVO BIOSCIENCES

 

analyses chromosomiques et les analyses de génétique moléculaire sont maintenant disponibles à la clinique. LesCes analyses chromosomiques sont effectuées par
cytogénétique conventionnel (caryotype) ou par analyse rapide avec immunofluorescence (F.I.S.H.) et ce tant au niveau sanguin du liquide amniotique (amniocentèse) que
du chorion (biopsie chorionique).

 

Le délai de réponse sera de 24 à 48 heures pour une technique FISH, 10 à 15 jours pour une amniocentèse, 7 à 10 jours pour une biopsie chorionique et 7 à 21 jours
pour un caryotype sanguin. Voici quelques exemples de délai pour les tests de génétique moléculaire, une recherche de microdélétion du chromosome Y sera de 7 jours, une analyse complète du gène pour la fibrose kystique et une recherche de mutation associée à la dystrophie myotonique de Steinert demandent 14 à 30 jours.